İki gen hedefi CAR-T'yi güçlendirdi; p53 50'den fazla biçim aldı
Tümör içindeki CRISPR taraması CAR-T hücrelerini güçlendiren iki gen hedefi buldu; p53 araştırması ise proteinin 50'den fazla geçici biçim aldığını gösterdi.
Bilim··Öğle
Gen taraması tümörün içine taşındı
Gladstone Institutes ve UCSF araştırmacıları, CAR-T hücrelerinin katı tümörlerde neden etkisini yitirdiğini anlamak için genom ölçeğindeki CRISPR taramasını tümörün içinde yürüttü. CAR-T tedavisi, hastanın T hücrelerini kanser hücresini tanıyacak biçimde değiştiriyor; kan kanserlerinde güçlü sonuçlar verebilse de katı tümörlerin fiziksel ve kimyasal ortamı hücrelerin içeri girmesini ve etkin kalmasını zorlaştırıyor. Nature'da yayımlanan çalışma yaklaşık 20.000 geni taradı. Ekip, tümör başına 5 ile 10 milyon T hücresi geri kazanabilen yöntemiyle hücrelerin doğrudan tümör içindeki davranışını izledi. İki hedef öne çıktı. P2RY8 geninin silinmesi T hücrelerinin tümöre girişini artırdı. GNAS geninin silinmesi ise interferon-gama üretiminin sürmesine yardımcı oldu ve hücrelerin tümörün baskılayıcı sinyallerine verdiği yanıtı azalttı. Bu iki etki, katı tümördeki ayrı sorunlara dokunuyor: tedavi hücresinin hedef alana ulaşması ve ulaştıktan sonra işlevini koruması. Bulgu bugün için bir tedavi değil; CAR-T hücresinin hangi düğmelerine basıldığında katı tümör ortamına daha iyi dayanabildiğini gösteren iki gen hedefi sunuyor.[1]
İki düzenleme düşük dozda birlikte çalıştı
P2RY8 ve GNAS birlikte silindiğinde en çarpıcı sonuç akciğer kanseri modelinde görüldü. Düşük CAR-T dozunda farelerin üçte ikisi tümörsüz kaldı; denetim hücreleri aynı sonucu vermedi. Araştırmacılar yaklaşımı yalnızca bir tümör türünde bırakmadı. Melanom, pankreas, mide-yemek borusu ve rahim kaynaklı kanser modellerinin yanı sıra yumurtalık kanseri ve melanom hastalarından alınan insan T hücrelerini de kullandı. Altı aylık güvenlik izlemesinde uzun süreli zehirlilik görülmedi. Yine de çalışma fare ve hücre modelleri düzeyinde; ekip klinik denemeye geçmeden önce ek güvenlik ve etkinlik sınamaları gerektiğini belirtiyor. Bu ayrım önemli çünkü tümörsüz kalan fare oranı, insanlarda aynı sonucun alınacağını göstermiyor. Araştırmanın somut katkısı, iki gen silmenin birbirini tamamlayan işlevlerini aynı CAR-T hücresinde birleştirmesi. P2RY8 silinmesi hücrenin tümörün içine ulaşmasını artırırken GNAS silinmesi baskılayıcı ortamda çalışmayı sürdürmesini destekliyor. Düşük dozda görülen ortak etki, hücre sayısını artırmaktan başka bir yol sunuyor: tedavi hücresinin tümöre giriş ve dayanıklılık özelliklerini birlikte değiştirmek. Bundan sonraki basamak, bu düzenlemelerin insanlarda güvenli ve kalıcı olup olmadığını klinik çalışma öncesi sınamalarda göstermek.[1]
p53, sabit yapı yerine biçimler topluluğu
Kanser biyolojisindeki ikinci gelişme, yeni bir tedavi hedefinden çok tanıdık bir proteinin nasıl çalıştığına odaklanıyor. Max Planck Society araştırmacıları, tümör baskılayıcı p53 proteininin düzensiz N-ucu bölgesini moleküler dinamik benzetimleri ile 1,2 gigahertzlik yüksek çözünürlüklü nükleer manyetik rezonansı birleştirerek izledi. Nature Communications'ta yayımlanan çalışmaya göre p53, sabit bir mimariye sahip olmamasına karşın 50'den fazla ayrı üç boyutlu biçim alıyor. Bu yapılar pikosaniyeden mikrosaniyeye, yedi büyüklük mertebesine yayılan zaman ölçeklerinde değişiyor. Biçimler geçici, ancak yeterince kararlı oldukları için proteinin farklı ortaklarla karşılaşmasında ayrı yüzeyler oluşturabiliyor. Alışılmış yöntemler bu kısa ömürlü yapıları saptayamadığından biçim çeşitliliği önceki deneylerde gözden kaçmıştı. Araştırmacılar, p53'ün çok sayıda protein ortağıyla etkileşebilmesini bu hareketli biçim dağarcığının açıklayabileceğini düşünüyor. CAR-T çalışması hücreyi iki gen silmeyle yeniden ayarlarken p53 çalışması tek bir proteinin zaten sürekli biçim değiştiren bir sistem gibi davrandığını ortaya koyuyor. Biri kanser hücresine saldıran bağışıklık hücresinin dayanıklılığını, diğeri hücrenin en önemli tümör baskılayıcılarından birinin moleküler esnekliğini görünür kılıyor.[2]
