Gen düzenleme, alfa talasemi modellerinde embriyonik hemoglobin genini yeniden etkinleştirdi
Araştırmacılar, gelişimin erken döneminden sonra normalde susturulan embriyonik globin genini yeniden açarak ağır alfa talasemi için deneysel bir yol geliştirdi. Düzenleyici DNA’nın değiştirilmesi, hastalardan alınan kan hücresi öncüllerinde zeta globin üretimini artırdı ve fare embriyolarının sağkalımını iyileştirdi. Yöntem, eksik alfa globin genlerini onarmak yerine hemoglobin için alternatif bir zincirin üretimini artırmayı hedefliyor.
Bilim··Gece
Embriyonik gen, eksik zincire alternatif sunuyor
Gen düzenleme, ağır alfa talasemi hastalarından alınan kan hücresi öncüllerinde embriyonik zeta globin üretimini yeniden etkinleştirdi ve fare hastalık modelinde sağkalımı iyileştirdi. Hakemli araştırma, gelişimin erken döneminden sonra normalde susturulan bir geni hedefliyor. Bulgular, hemoglobinin alfa benzeri bir bileşeninin üretiminin hücre ve embriyo deneyleriyle artırılmasına dayanıyor. Araştırmada hastalara tedavi uygulanmadı; hastalardan alınan hücreler laboratuvarda incelendi.[1], [2]
Yetişkin hemoglobini, kanda oksijen taşıyan iki alfa ve iki beta zincirinden oluşuyor. Alfa globin üretiminin azalması ya da ortadan kalkması, alfa talasemiye yol açıyor. Ağır hastalık biçimleri tekrarlanan kan nakilleri veya kök hücre nakli gerektirebiliyor. Zeta globin ise insan gelişiminde normalde gebeliğin 6–7. haftalarında susturulan embriyonik bir zincir. Yaygın Güneydoğu Asya delesyonunda iki alfa geni kaybolurken zeta geni ve üretimini etkileyen güçlendirici bölgeler korunuyor.[1]
İki düzenleyici bölge zeta globini baskılıyor
Araştırmacılar, susturmayı yöneten etkinliği DNA’nın 4,4 kilobazlık bir bölümünde belirledi. Genin üretimini başlatan bölgesinde iki baskılayıcı öğe bulundu. BCL11A ve LRF adlı düzenleyici proteinlerin bağlandığı yerler önce ayrı ayrı, sonra birlikte değiştirildi. Birleşik değişiklikler zeta globin üretimini artırdı. Fare kan hücresi öncüllerindeki taramada 700 bazlık alana dağılan 47 kılavuz RNA kullanıldı. Ardından düzenleme verimi, hücre canlılığı ve globin üretimi ayrı ölçümlerle değerlendirildi.[1]
Düzenlenen embriyolar gelişimin ileri aşamasına ulaştı
Hb Bart hidrops fetalis sendromunu temsil eden fare embriyoları normalde doğum öncesinde ölüyor. Genin başlangıç bölgesindeki değişikliklerle embriyolar, gelişimin ileri E17.5 aşamasına ulaştı ve zeta ile beta zincirlerinden oluşan hemoglobin saptandı. Hemoglobin H hastalığı veya Hb Bart sendromu olan kişilerin hücrelerinde, düzenleme sonrasında fare modelinden daha fazla zeta globin elde edildi. Yöntem, kaybolan alfa genlerini onarmak yerine korunmuş alternatif genin çalışmasını artırıyor.[1]
Zeta ve beta zincirlerinin oluşturduğu hemoglobinin oksijen ilgisi ve zincirler arası etkileşimleri, normal yetişkin hemoglobininden farklı. Klinik uygulamadan önce bu fizyolojik özelliklerin incelenmesi gerekiyor. Embriyoların ulaştığı aşama, doğum sonrasında iyileşme veya yetişkinlerde kalıcı yarar göstermiyor. Tek bölge ve iki bölge değişiklikleri farklı yöntemlerle oluşturulduğu için hücre gruplarının doğrudan karşılaştırılması da sınırlı. Çalışma, ağır hastalığın düzenleyici DNA üzerinden ele alınabileceği klinik öncesi bir yaklaşımı sınadı.[1]
