EPHX2, genetik veriler ve fare deneylerinde Alzheimer hedefi olarak öne çıktı
Tek bir hakemli çalışma, insan genetik verileriyle laboratuvar deneylerini birleştirerek EPHX2’yi Alzheimer için aday ilaç hedefi olarak belirledi. Enzimi baskılayan madde, farelerde amiloid yükünü ve iltihaplanmayı azalttı; davranış görevlerinde de daha iyi sonuçlar elde edildi. Hasta kaynaklı hücreler ve gözlemsel sağlık verileri araştırmanın diğer ayaklarını oluşturdu. İnsanlarda tedavi yararı henüz gösterilmiş değil.
Bilim··Gece
Genetik verilerle seçilen hedef farelerde sınandı
Çözünür epoksit hidrolaz enzimini kodlayan EPHX2 geni, tek bir hakemli araştırmada Alzheimer için aday ilaç hedefi olarak öne çıktı. EC5026 adlı baskılayıcı madde, Alzheimer deneylerinde kullanılan 5xFAD farelerinde amiloid yükünü ve mikroglia hücreleriyle ilişkili iltihaplanmayı azalttı. Madde verilen hayvanların başarımı da yükseldi: su labirenti, nesne tanıma ve korku koşullama sınamaları daha iyi sonuç verdi. Başlangıçta her grupta eşit sayıda dişi ve erkekten oluşan 12 fare vardı.[1]
İnsan genetiği laboratuvar çalışmalarına yön verdi
Araştırmacılar önce Avrupa ve Afrika kökenli örneklemleri içeren yedi genom çapında ilişki veri kümesini değerlendirdi. Genetik araçları kullanılabilen gen ve proteinlerin sayısı 1.229’du; bunlar ilaçlarla ilişkiliydi. Çözümlemelerde Avrupa kökenli verilerden 19, Afrika kökenli verilerden yedi aday hedef seçildi. EPHX2 protein düzeyinin yüksekliği daha yüksek Alzheimer riskiyle, p.Arg287Gln varyantı ise hem protein düzeyinin hem de riskin daha düşük olmasıyla ilişkiliydi.[1]
Hastalardan elde edilen kök hücrelerden geliştirilen sinir hücrelerinde ve beyin organoidlerinde, varyant ile fosforillenmiş tau azalması arasında ilişki bulundu. Gen düzenleme deneyi de EPHX2 proteininin azaldığını doğruladı. Bu deneyler, genetik verilere dayanan hedef seçimini hücrelerde ve laboratuvar modellerinde sınadı.[1]
İlaç kullanım verileri gözlemsel bulgular sağladı
Araştırmanın başka bir ayağı, 111.680 kişiyi kapsayan sağlık verilerinde sık kullanılan 210 ilacı değerlendirdi. Bu kişilerin hafif bilişsel bozukluğu vardı. On iki ilaç, dört maruziyet modelinde daha düşük Alzheimer tanısı sıklığıyla ilişkiliydi. İlaçlar rastgele atanmamıştı; tanılar da çoğunlukla görüntüleme veya beyin-omurilik sıvısı belirteçleriyle doğrulanmamıştı. Hayvan ve hücre deneyleriyle birlikte bu bulgular araştırılacak adayları belirliyor. İnsanlarda klinik tedavi yararı henüz gösterilmiş değil.[1]
