Hakemli klinik öncesi araştırmada, kanser hücrelerinin bağımlı olduğu CDK11 enziminin baskılanması normal dokulara da zarar verdi. Genetik olarak değiştirilmiş fareler, zararın önemli bölümünün amaçlanan hedefin baskılanmasından kaynaklandığını gösterdi. Denenen bileşikler tolere edilen dozlarda sınırlı tümör etkisi sağladı. Sonuçlar bu deneylerde güvenli ve etkili doz aralığının güçlüğünü ortaya koyuyor; insanlarda etkinlik göstermiyor veya gelecekteki bütün yaklaşımları dışlamıyor.
Bilim··Öğle
Kanserin bağımlı olduğu enzim normal dokulara da gerekli
Linda Julian ve çalışma arkadaşları, genetik yönergeleri taşıyan RNA’nın işlenmesinde görev alan CDK11 enzimini araştırdı. Hakemli klinik öncesi çalışma, kanser hücrelerini, meme kanserinden üretilmiş küçük doku modellerini ve fare deneylerini bir araya getirdi. Enzimin baskılanması RNA’nın kesilip birleştirilmesini ve DNA onarımına katılan genleri etkiledi. Kromozomun 1p36 bölgesindeki bir kopyasını yitiren hücrelerin duyarlılığı daha yüksekti. Bu özellik, hastalarda doğrulanmış bir tedavi seçme ölçütüne henüz dönüşmüş değil.[1]
Dirençli fareler hedefin etkilerini ayırdı
Araştırmacılar ağızdan alınabilen MEL-495R adlı baskılayıcı bileşiği geliştirdi. CDK11’in ilaca dirençli biçimini taşıyan farelerle yapılan karşılaştırma, normal farelerdeki yaygın zararın önemli bölümünü doğrudan bu enzimin baskılanmasına bağladı. En yüksek tolere edilen doz, tümörlerde ve normal dokularda hedefi yeterince baskılamadı. Kimyasal yapısı farklı ikinci bileşik de güvenli dozda tümör büyümesini sınırlamada yetersiz kaldı.[1]
İki gen, genetik taramayı güçleştiriyor
İnsanlarda CDK11A ve CDK11B genlerinin her biri, hücrenin yaşaması için yeterli enzim işlevini sağlayabiliyor. Yalnızca birini bozan taramalar bu bağımlılığı gözden kaçırabiliyor. Araştırmacılar hedef seçiciliğini bağlanma ölçümleri, RNA dizilemesi ve genetik kurtarma deneyleriyle inceledi. İlacın yalnız tümöre taşınması veya orada etkinleşmesi bir araştırma seçeneği olarak tartışılıyor. Çalışmada insanlarda etkinlik deneyi yapılmadı; gelecekteki bütün CDK11 yaklaşımlarının aynı doz sorununu yaşayacağı sonucu çıkarılmıyor.[1]
