TRI-611 adlı bileşik, ALK kinazının füzyon biçimini taşıyan akciğer kanseri hücrelerinde hedef proteini hücrenin yıkım düzeneğine yönlendirdi. Nature çalışmasında bileşik beyne geçti, yabanıl ve direnç kazanmış ALK biçimlerini azalttı; deri altı ve kafa içi tümör modellerinde gerileme görüldü. Sonuçlar hücre hatlarıyla hastadan türetilmiş klinik öncesi modellerden geliyor, insanlarda güvenlik veya tedavi etkisi göstermiyor.
TRI-611, ALK kinaz alanını CRL4 kompleksindeki CRBN adaptörüne yaklaştıran bir protein yıkıcı olarak geliştirildi. Bağlantı, kinazın etkin bölgesinden uzaktaki bir arayüzde kuruluyor. Bu düzenek, ALK füzyon proteinlerini hücrenin kendi yıkım sistemine taşıdı ve hem yabanıl hem de onaylı hedef ilaçlara direnç taşıyan biçimleri azalttı. Çalışma, dirençli proteini etkin bölgeden farklı bir noktadan hedefliyor.[1]
Bileşik, hücre hattı ve hastadan türetilmiş tümörlerin deri altına ya da kafa içine yerleştirildiği modellerde tümör gerilemesi sağladı. Nature makalesi TRI-611’in beyne geçebildiğini ve kafa içi modellerde de ALK füzyon proteinlerini azaltabildiğini bildiriyor. Geleneksel ALK inhibitörleriyle birlikte verildiğinde etki güçlendi. Bunlar kontrollü klinik öncesi deneyler; insanlarda ölçülmüş bir yanıt oranı değil.[1]
Çalışmanın bütün etkinlik sonuçları laboratuvar sistemleri ve hayvan tümör modelleriyle sınırlı. Bileşiğin insanlarda hangi doza ulaşabileceği, istenmeyen protein etkileri, güvenliği ve tedavi yararı bu deneylerden belirlenemez. Bazı küçük hücreli dışı akciğer tümörleri ALK füzyonu taşıyor ve onaylı ilaçlara direnç geliştiriyor; TRI-611 ise bu sorun için bir tedavi seçeneği değil, klinik öncesi adaydır.[1]
