Hakemli tek bir çalışma, MDM2 proteinini parçalayan KT-253 molekülünü miyelofibroz hücrelerinde ve fare nakil modelinde sınadı. Hasta kaynaklı koloniler düşük dozlarda azalırken, daha yüksek doz sağlıklı kolonilere de zarar verdi. Deneyler, hücrelerin yanıtını ve nakilden önce uygulama sonrası yeniden yerleşmesini ölçtü. Hastalarda yarar ve güvenli doz henüz gösterilmiş değil.
Hakemli tek bir çalışma, deneysel KT-253 molekülünü miyelofibrozun kök ve öncül hücrelerinde sınadı. Hasta kaynaklı koloni deneyinde 12,5 nanomolar KT-253 toplam kolonileri yüzde 60, JAK2V617F değişimini taşıyan kolonileri yüzde 71 azalttı. Koloni, hücrelerin deney kabında çoğalmasının bir ölçüsü. Bu yüzdeler hücrelerin deneydeki yanıtını anlatıyor; hastaların belirtilerinde veya yaşam süresinde değişim ölçülmedi.[1]
MDM2, hücre çoğalmasını denetleyen p53 proteinini yıkıma yönlendiren bir protein. KT-253, MDM2’yi hücrenin protein temizleme sistemine götürüyor. AMG-232 adlı karşılaştırma molekülü, bu iki proteinin birbirleriyle etkileşmesini engelliyor. p53 etkinleşince geri bildirimle MDM2 üretimi yeniden artabiliyor; parçalama yaklaşımı bu yeni proteini de hedefliyor. Sağlam p53 taşıyan hücrelerin yanıtı, mutant p53 taşıyan karşılaştırma dizilerinden farklıydı.[1]
Normal donör hücrelerinden oluşan kolonilerde düşük KT-253 dozunun etkisi daha zayıftı. Doz yükseldiğinde bu sağlıklı kolonilerde de zarar görüldü. Araştırma böylece hastalıklı hücrelerde hedeflenen etkinin yanında sağlıklı hücrelerin yanıtını da ölçtü. Molekülleri Kymera sağladı ve araştırmada şirket bağlantıları da yer aldı.[1]
İnsan hücrelerine farelere nakledilmeden önce 3 gün ilaç uygulandı; fareler 15 hafta izlendi. Önceden uygulama yapılan hücrelerin kemik iliği ve dalağa yeniden yerleşme kapasitesi azaldı. Bu deneyde molekül doğrudan canlı hayvana verilmedi. İlacın vücutta dağılımı, normal kök hücrelerde uzun dönem güvenliği ve hastalarda yararı ayrı araştırmaların konusu olarak duruyor.[1]
