Hücrenin yeniden kurduğu baskı
Miyelofibrozda kan yapıcı kök ve öncü hücreleri azaltan bir molekülü değerlendirirken, sağlıklı kan üretimine ne kadar alan kaldığı sorusunu da sormak gerekiyor. Leukemia’da yayımlanan KT-253 deneyi bu soruyu p53 üzerinden açıyor. p53 hücre çoğalmasını denetleyen bir protein; MDM2 onu yıkıma yönlendirerek etkinliğini sınırlıyor. Araştırmacılar MDM2’yi parçalayınca sağlam p53 taşıyan hücrelerde bu yol etkinleşti ve hücre ölümü arttı. Mutant p53 taşıyan karşılaştırma hücreleri aynı yanıtı vermedi. Moleküler hedefin hücredeki karşılığı, yaklaşımın hangi biyolojik bağlamda çalışabileceğini daraltıyor.[1]
KT-253, MDM2’yi hücrenin protein temizleme sistemine götürüyor. Karşılaştırılan AMG-232 ise MDM2 ile p53 arasındaki etkileşimi engelliyor. Bu fark önemli, çünkü p53 etkinleştiğinde hücre yeniden MDM2 üreterek baskıyı kurabiliyor. Araştırmacıların hedefi, geri bildirimle artan MDM2 proteinini de ortadan kaldırmak. Bence çalışmanın klinik geliştirme açısından ilgi çekici yanı bu döngüye müdahalesi. Ancak deneyde moleküllerin farklı dozlarda ve farklı güçlerde çalışması, gözlenen üstünlüğün ne kadarının yalnızca parçalama mekanizmasına bağlanabileceği sorusunu açık tutuyor.[1]
Sağlıklı kan üretimine kalan alan
Hasta kaynaklı hücrelerin koloni deneyinde 12,5 nanomolar KT-253 toplam miyelofibroz kolonilerini yüzde 60, JAK2V617F pozitif kolonileri yüzde 71 azalttı. 125 nanomolar AMG-232 için bu değerler yüzde 20 ve yüzde 10 oldu. Koloni, deney kabında çoğalma kapasitesinin bir ölçüsü. Buradaki yüzdeler hücrelerin deneyde verdiği yanıtı anlatıyor; araştırma hastaların belirtilerini veya yaşam süresini ölçmedi. Hasta kaynaklı hücrelerin kullanılması, soruyu hastalık biyolojisine yaklaştırıyor. Hücrenin vücuttan çıkarılması ise kemik iliği ortamının ve ilacın dağılımının önemli bölümlerini deneyin dışında bırakıyor.[1]
Normal donör hücreleri düşük KT-253 dozlarında daha az etkilendi, fakat daha yüksek doz normal kolonilere de zarar verdi. Ben bu sonucu, dozu yükselterek daha çok hastalıklı hücre öldürme arzusunun karşısına konması gereken temel bulgu olarak görüyorum. Miyelofibrozda kök hücreleri hedefleyen bir yaklaşımın değeri, sağlıklı kök hücrelerin uzun dönem kan yapma kapasitesiyle birlikte değerlendirilmek zorunda. Düşük dozda gözlenen fark bir araştırma gerekçesi sağlıyor. Uzun süreli maruziyetin normal kök hücreleri nasıl etkilediği ve bu farkın vücutta korunup korunmadığı ise henüz açıklığa kavuşmuş değil.[1]
İlacın vücuda girdiği basamak
Fare deneyinin düzeni de bu değerlendirmeyi değiştiriyor. İnsan hücreleri nakilden önce 3 gün ilaca maruz bırakıldı; nakilden sonra 15 hafta izlendi. KT-253 uygulanan hücrelerin kemik iliği ve dalakta yeniden yerleşme kapasitesi azaldı. Farelerin içinde bulunan hücrelere doğrudan ilaç verme deneyi yapılmadı. Dolayısıyla molekülün hastalıklı hücrelere vücut içinde hangi düzeyde ulaştığı, o düzeyi ne kadar koruduğu ve normal kan yapımını nasıl etkilediği bu düzenekten çıkarılamıyor. İkincil nakil deneyinin yapılmamış olması da kök hücre etkisinin kalıcılığına ilişkin sınırı büyütüyor.[1]
Benim bu çalışmadan çıkardığım öncelik, mutant hücrelerin azalmasını sağlıklı kan üretiminin korunmasıyla birlikte sınamak. Yeniden yerleşmenin azalması hastalıklı hücrelerin seçici biçimde kaybıyla açıklanabilir; genel kök hücre baskısı da aynı ölçümü etkileyebilir. Yazarların istediği doğrudan hayvan uygulaması ve uzun dönem güvenlik deneyleri bu ayrım için önemli. KT-253’ün geri bildirim döngüsüne müdahalesi güçlü bir mekanizma sorusu kuruyor. Tedaviye giden yolun bir sonraki ölçütü, o mekanizmanın canlı organizmada hastalıklı hücreleri azaltırken normal kök hücre işlevini koruyabilmesi.[1]