Her alelde düzenleme

Döllenme anında ABE8e-V106W'nin protein olarak verilmesi, insan embriyolarında PCSK9 alellerinin tamamında düzenleme sağladı. Gelişim blastosist aşamasına kadar sürdü ve homozigot düzenlenmiş kök hücre hatları elde edildi. Burada aynı anda iki şey ileri sürülüyor: düzenlemenin hedefin her kopyasına ulaşması ve onu taşıyan embriyonun büyümeyi sürdürmesi.[1]

Yazarların işaret ettiği mekanizma onarım. İnsan embriyolarında Cas9'un açtığı çift zincir kırıkları genotoksik etki gösteriyor, sık anöploidiye ve büyük silinmelere yol açıyor; baz düzenleyicinin bıraktığı çentikler ve eşleşmezlikler ise verimli biçimde onarılıyor. Bu sav, erken embriyonun hangi hasarı kaldırabildiğine ilişkindir; araçların genel üstünlüğü konusunda bir yargı taşımaz. Başka bir okuma, farkın hasar türünden çok buradaki verme biçiminde ve zamanlamada durduğudur; çünkü düzenleyici daha geç bir aşamada değil, döllenme anında protein olarak verildi.[1]

Dağınık kalan bölümler

Ekleme ya da silinme saptanmadı. Buna karşılık hedef bölgede seyrek de olsa kromozom kırılması ve kromozom anormallikleri görüldü; bu ikinci bulgu, birincisinin ne kadar ileri taşınabileceğini sınırlıyor. Temiz bir ekleme-silinme sayımı, düzenleyicinin diziye ne yaptığını anlatır; kromozom kırılması ise o diziyi taşıyan kromozomun başına geleni anlatır.[1]

Yan hedef ve hedef dışı bölgelerdeki düzenleme mozaik kaldı. Mozaiklik, bir embriyonun hücrelerinin aynı genomu taşımaması demek; birkaç hücreden okunan sonuç bütünü anlatmıyor. Araştırma ortamında bu, ölçülüp bildirilecek bir sınırlılık; embriyonun bir insana dönüşmesinin amaçlandığı bir ortamda ise neyin düzenlendiğini bilmekle ummak arasındaki farka karşılık geliyor.[1]

Kliniğe kalan mesafe

Verme biçimi sonucun bir parçası. Düzenleyici mRNA olarak verildiğinde, kılavuzdan bağımsız deaminaz etkinliği nedeniyle embriyolar sık sık gelişimini durdurdu. Aynı molekül embriyoya başka bir biçimde ulaştığında gelişimi sürdürmek yerine durdurdu; bu da döllenme anında protein olarak verilmeyi, bulgunun dayandığı bir koşul hâline getiriyor.[1]

Yazarların kendi sonucu, akılda tutulması gereken cümle. Genom ve gelişim açısından istenmeyen sonuçlar ortaya çıkabiliyor ve bu sonuçlar üremeye yönelik klinik kullanımı şimdilik engelliyor. Tıp gözüyle okunduğunda makalenin işe yarayan cümlesi olumsuz olanı: bir baz düzenleyici insan embriyosunda PCSK9'un her kopyasına ulaşabiliyor ve bu yetenek tek başına embriyoyu aktarmaya elverişli kılmıyor.[1]