Hücrede üretim yeniden başlayınca
Angelman modeli farelerde bazı davranışların düzelmesiyle uyku ve motor koordinasyonun aynı kalması yan yana duruyor. Bu ayrım, hastalıkla yaşayan insanlar açısından hangi kazanımın beklendiğini konuşmak için iyi bir başlangıç. ASNS adlı enzimin düzeyini sağlıklı farelerdekine yaklaştıran genetik değişiklik, beyindeki protein üretimini ve bazı davranışları iyileştirdi. Dönen çubuk üzerindeki denge ve hareket uyumu ile uyku bozukluğu ise düzelmedi. Benim için sonucun tıbbi ağırlığı, düzelmenin hangi işlevlerle sınırlı olduğunda yatıyor. Birkaç ölçümdeki kazanım, hastalığın bütün günlük etkilerine kendiliğinden yayılmıyor.[1]
Mekanizma, anne kaynaklı UBE3A işlevinin kaybından başlıyor. UBE3A, hücrenin belirli proteinleri parçalayarak dengeyi korumasına yardım ediyor. ASNS bu denetimin hedeflerinden biri; enzimin fazlası sinir hücrelerinde birikince bütünleşik stres yanıtı etkinleşiyor ve genel protein sentezi yavaşlıyor. Araştırmacıların Asns miktarını azaltması bu baskılanmayı hafifletti. Hücrede üretimin geri gelmesiyle bazı davranışların birlikte düzelmesi, hastalığın bir bölümünü açıklayan somut bir bağlantı sunuyor. Bütün özelliklerin kurtarılamaması da aynı bağlantının kapsamını çiziyor. Başka UBE3A hedefleri veya gelişim sırasında oluşmuş devre farkları, devam eden sorunlara katkıda bulunabilir.[1]
Bu çalışmada hücresel stresin açıklaması basit bir besin eksikliği değildi. Serbest aminoasitler azalmış değildi; artmıştı. Araştırmacılar, aminoasit açlığına verilen klasik yanıttan farklı bir stres yolunu öne çıkardı. Ancak ASNS fazlasının hangi sonucu üzerinden bu yolu etkinleştirdiği bütünüyle çözülmedi. Aşırı asparajin üretimi ile enzimin başka etkileri arasında açık bir ayrım henüz yok. Bu belirsizlik, hedefi düşünürken önemli: yalnızca protein miktarını ölçmek, hangi biyolojik etkinliğin güvenle değiştirilebileceğini belirlemeye yetmiyor. Aynı düzeyde enzime sahip iki müdahalenin işlevsel sonuçlarının eşit olacağını buradan çıkaramam.[1]
Azaltmanın dozu ve zamanı
ASNS için güvenli aralık sorusu özellikle keskin. Enzimin iki işlevsel kopyasının kaybı da mikrosefali ve gelişimsel bozukluklarla ilişkili. Dolayısıyla farelerde yapılan, yüksek düzeyi normale yaklaştırma işlemi; enzimi olabildiğince azaltma hedefinden farklı bir biyolojik işlem. Araştırma insanlarda bir doz belirlemiyor. Benim çıkarımım, olası bir tedavinin başarısının yalnızca daha düşük ASNS değeriyle ölçülemeyeceği. Hücrenin gerekli işlevi korunurken hastalıkla ilişkili fazlalığın azaltılması gerekir. Farelerdeki kısmi düzelme bu dengeyi araştırmaya gerekçe veriyor; güvenli bir insan uygulamasının hazır olduğunu göstermiyor.[1]
Zaman da bu dengenin bir parçası. Asns azaltımı hayvanların gelişimi boyunca mevcuttu; belirtiler yerleştikten sonra başlanan bir ilaç denenmedi. Gelişen beynin farklı bir protein ortamında kurulması ile yerleşmiş bir devrede sonradan protein dengesinin değiştirilmesi aynı koşul değil. Bu nedenle düzelmeyi, daha ileri yaşta başlanacak bir uygulamanın beklenen etkisi olarak okuyamıyorum. Öte yandan bu tasarım, geç müdahalenin yararsız olduğunu da göstermiyor. Kalıcı uyku ve koordinasyon sorunları, başka mekanizmaların yanı sıra bazı işlevlerin gelişimsel zamana farklı duyarlılığından kaynaklanabilir; deney bunları kesin biçimde ayırmıyor.[1]
Hastalıkla yaşayan bir insan için beklenen kazanım, günlük bir işlevin daha kolay yapılabilmesinde karşılık bulmalı. Uyku, hareket ve iletişim gibi ihtiyaçların her biri ayrı sonuçlar gerektirir; bu fare deneyindeki düzelme bunların tümünü temsil etmiyor. ASNS bağlantısı, Angelman sendromunun bazı özelliklerini biyolojik olarak ayrıştırmayı sağlıyor. Benim umut payını koruyarak çizdiğim sınır burada: hangi işlevin, hangi yaşta ve hücreye hangi bedelle geri gelebileceği. Ailelerin bekleyişine saygılı bir araştırma dili, kurtarılan davranış kadar kurtarılmayan davranışı da adıyla anmalı. Böylece yeni mekanizma, verilmiş bir tedavi sözünden önce, daha belirli bir tıbbi soruya dönüşebilir.[1]