Düzeneğin çözmesi gereken sorun
Bir antipsikotiğe fareyi şişmanlattırmak, işin zor kısmıydı. Enjeksiyon ve içme suyu yem tüketiminde ve vücut ağırlığında yalnızca sınırlı değişiklik verdiği için yazarlar klozapini, besin bileşimi ve enerji yoğunluğu bakımından denetim yemiyle eşleştirilmiş bir yeme 50 mg/kg oranında kattı. İki sayı bunu bir doz düzeneğine çeviriyor. Kandaki klozapin düzeyi dört haftanın sonunda ortalama 1,12 µg/mL çıktı; bu değer hastalarda bildirilen tedavi edici aralığın içinde. 8 gün boyunca iki yem birden sunulan fareler ikisini de aynı ölçüde yedi, bu da daha çok yemelerinin nedeni olarak tadı devre dışı bırakıyor.[1]
Metabolik kabinler bunun ne tür bir sonuç olduğunu söylüyor. Klozapinli yemde enerji harcaması günde 1,18 kcal arttı, alınan enerji ise günde 11,75 kcal arttı. Aradaki fark etkinin tamamı: kilo yemekten geliyor ve harcamadaki küçük artış onu dengelemeye yetmiyor.[1]
İddiayı taşıyan karşılaştırmalar
Kilo eğrisi tek başına mekanizmayı taşımaz; çevresindeki karşılaştırmalar taşıyor. Hastalarda kilo aldırma eğilimi en az olan bir antipsikotik olan ziprasidon aynı 3 mg/kg dozda verildi ve hipotalamustaki MC4R nöronlarına dokunmadı. Hastalara kilo aldıran olanzapin ise potasyum kanalını hiç açmadı; üstelik bu nöronlarından Kir7.1 çıkarılmış fareler olanzapinli yemde yine yağlandı. Bunların her biri tersine çıkabilirdi ve çıksaydı mekanizmayı batırırdı.[1]
İki bağımsız tutamak aynı kanalda buluşuyor. Kir7.1'in MC4R nöronlarından silinmesi kilo alımını köreltti; kanalı gen yerine ilaçla kapatan ML418 ise klozapinli yemde çoktan şişmanlamış farelerde 10 gün sonra ağırlığı, yağ kütlesini ve kandaki leptini geriletti. Genetik ile farmakolojinin örtüşmesi, bu tür kanıtın tek bir tür içinde alabileceği en güçlü biçimdir. Yine de iki deneyin de yalıtmadığı, daha aşağıda ortak bir basamağa yer bırakıyor.[1]
Sonucun durduğu yer
Tasarım kendi sınırını da çiziyor. Fareler dişi C57BL/6; antipsikotik ilaçların metabolik etkileri dişilerde daha belirgin olduğu için seçildiler ve 12 haftalık kilo sonucu 18 hayvana dayanıyor. Setmelanotid ile ML418 birer fare sonucu; klozapin kullanan hiç kimse bunları bir tedavi olarak okumamalı. Bundan sonra izlenmeye değer olan, düzeneğin kendisi. Yayımlanacak bir sonraki uzun süreli klozapin fare çalışmasının ilacı yeme katmasını ve ölçülmüş bir kan düzeyi bildirmesini bekliyorum; enjeksiyona ya da içme suyuna dönen bir yöntem bölümü, alanın bu noktayı geçtiğini gösterir.[1]