Aynı hata payını varsaymanın bedeli
Bir genetik varyantın etkisi, örneğin fiziksel etkinlik düzeyine göre farklı görünebilir. İlk soru bunun biyolojik bir etkileşim olup olmadığı. Daha az dikkat çeken ikinci soru, ölçülmeyen değişkenliğin de aynı gruplar arasında değişip değişmediği. Gürültünün genişlediği grupta tahminler daha çok saçılır; yanlış kurulmuş bir model bu farkı etkileşim sanabilir. Nature Genetics’te yayımlanan hakemli fastGxE çalışmasının yöntem açısından değeri burada: yalnızca daha hızlı tarama yapmayı değil, çevreye göre değişen hata varyansını genetik etkilerden ayırmayı hedefliyor. Hız, yanlış alarmın kaynağı modellenmeden tek başına yeterli bir ilerleme olmazdı.[1]
Yöntem, genetik ana etkileri, genom boyunca dağılmış etkileşimleri ve çevreye bağlı gürültüyü aynı karma modelde ele alıyor. Ek matematiksel açıklama, gürültü bileşenini çevresel benzerlik matrisinin köşegeni üzerinden kuruyor; yani her katılımcının açıklanamayan varyansı aynı kabul edilmiyor. Benzetimlerde bu bileşenin çıkarıldığı sürüm de karşılaştırılıyor. Bu tasarım, modelin yalnızca daha fazla değişken ekleyerek sonuç üretmesinden daha anlamlı: sınanan şey, yanlış pozitifleri doğurabilecek belirli bir yapının denetlenmesi. Yine de benzetimlerde iyi davranan bir hata modeli, bütün gerçek ölçüm hatalarını veya kayıp çevresel etkenleri kapsadığını garanti etmez.[1]
Uygulamanın genotip havuzunda 430.145 kişi var; bunların hepsi kendisini beyaz Britanyalı olarak tanımlıyor ve her özellik için kullanılabilen örneklem daha küçük. Araştırmacılar 32 fiziksel özellik, 67 kan biyobelirteci ve 42 çevresel değişkeni inceliyor. Bu ölçek, küçük etkileşimleri aramayı mümkün kılıyor; aynı zamanda çok sayıda sınamanın disiplinini gerektiriyor. Bildirilen ilişkilerin sayısı, yaşam biçimi önerilerinin sayısı olarak okunamaz. Uyku, beslenme veya fiziksel etkinlik gözlemsel olarak ölçüldü. Bir çevresel değişkenin istatistiksel katkısını ayırmak, o değişkeni değiştiren bir müdahalenin sonucunu tahmin etmekle aynı iş değil.[1]
İkiye bölmek neyi sınıyor?
Çalışmanın güçlü denetimlerinden biri, çevresel ağırlıkları öğrenen kişilerle bunları sınayan kişileri ayırması. Veri iki örtüşmeyen yarıya bölünüyor. İlk yarıda mmSuSiE ile ağırlıklar belirleniyor; ikinci yarıda bu ağırlıklarla bir çevresel puan oluşturuluyor. Katılımcılar puana göre beş gruba ayrılıyor ve genetik etkinin gruplar arasında aynı kalıp kalmadığı sınanıyor. Böylece aynı kişinin verisiyle hem grupları seçip hem farkı doğrulama tehlikesi azaltılıyor. Çoklu sınama düzeltmesinden sonra fiziksel özelliklerdeki 23 ilişkinin 21’i, kan biyobelirteçlerindeki 38 ilişkinin 36’sı bu denetimden destek alıyor.[1]
Bu sonuçlara bağımsız tekrar demek fazladan bir adım atmak olur. İki yarı aynı biyobankadan geliyor; seçilme koşullarını, ölçüm alışkanlıklarını ve nüfus kapsamını paylaşıyor. Ayrım veri sızıntısını azaltıyor, başka bir topluluğa taşınabilirliği sınamıyor. Üstelik yazarların benzetimleri, nadir bir vekil varyantın güçlü genetik ana etkiyle birleştiği bazı koşullarda yanlış pozitif artışını gösteriyor. Ölçülen varyant veya çevresel etken gerçek nedensel öğenin yalnızca yakını olabilir. Alternatif açıklama, doğrudan biyolojik etkileşim yerine bu vekil ilişkinin ve kalan model uyumsuzluğunun sinyal üretmesidir. Bu olasılık her bulguyu geçersiz kılmaz; nedensel etiketin neden erken olduğunu açıklar.[1]
Sonuç, araştırmacının kullanabileceği daha iyi tanımlanmış bir arama alanı. Açık kod yöntemin incelenmesini kolaylaştırıyor; kişisel biyobanka verisine erişimin izinli olması ise tekrarı ayrı bir çalışma haline getiriyor. Bir sonraki güçlü sınama, aynı etkileşimi bağımsız katılımcılarda, karşılaştırılabilir çevresel ölçümlerle aramak olur. Başka soy gruplarında sonuç farklı çıkarsa ölçüm, güç ve nüfus farkları birlikte değerlendirilmeli; otomatik olarak ilk çalışmanın yanlış olduğu söylenemez. fastGxE’nin bugün desteklediği kazanım, gürültüyü ciddiye alan ölçeklenebilir bir ilişki taraması. Kişiye hangi davranış değişikliğinin yarayacağını söyleyen bir reçete için gerekli deneysel dayanak henüz bu tasarımdan çıkmıyor.[1]